La rutina, nota anche come vitamina P, ha una formula molecolare di C27H30O16. La struttura chimica della rutina è illustrata nella Figura 1. È un glicoside flavonoide naturale con effetti antinfiammatori, antiossidanti, antiallergici e antivirali. Il punto di fusione della rutina è di circa 178 ℃ ed è un cristallo giallo a temperatura ambiente. Diventa di colore più scuro se esposta alla luce e ha un sapore amaro. È poco solubile in acqua, facilmente solubile in metanolo ed etanolo e insolubile in reagenti organici a bassa polarità come l'etere di petrolio. La rutina è ampiamente presente nelle radici, nei fusti, nelle foglie e in altre parti delle piante, e il suo contenuto è maggiore in piante come Sophora japonicus, Erba rutina, Eclipta prostrata e grano saraceno. Attualmente, la rutina viene estratta principalmente da Sophora japonica nella produzione industriale e il suo contenuto può raggiungere più di 23,0%. In termini di distribuzione geografica, il contenuto di rutina in Sophora japonica è maggiore nelle province di Henan, Shandong e Hebei. Inoltre, alcuni studi hanno dimostrato che anche il grano saraceno, i datteri rossi, le foglie di gelso e altre piante contengono una certa quantità di rutina.
Figura 1 La struttura chimica della rutina
L'isoquercitrina, nota anche come apocynum A, è un derivato della rutina derivato dal derhamnosyl. La sua formula molecolare è C21H20O12. La struttura chimica dell'isoquercitrina è riportata nella Figura 2. L'isoquercitrina ha un punto di fusione di circa 226 °C ed è un cristallo giallo a temperatura ambiente. La sua solubilità in acqua è bassa, solo 25,9 mg/L a temperatura ambiente. Diventa più scura dopo essere stata sciolta in acqua alcalina. L'isoquercitrina è ampiamente distribuita nelle piante, tra cui Saururus chinensis, Houttuynia cordata, Rhododendron gold leaf, rhododendron, Ginkgo biloba, Morus mulberry, Elaeagnus seabuckthorn, ecc. Tuttavia, il contenuto naturale di isoquercitrina nelle piante è basso, in media solo qualche decimillesimo, per cui viene per lo più preparata con metodi sintetici. I moderni studi farmacologici hanno dimostrato che l'attività farmacologica dell'isoquercitrina è significativamente superiore a quella della rutina e il suo valore medicinale è più elevato.
Figura 2 La struttura chimica dell'isoquercitrina
2. Preparazione dell'isoquercitrina
L'isoquercitrina ha un basso contenuto naturale nelle piante e viene spesso preparata tramite idrolisi acida, idrolisi ad alta pressione e altri metodi nell'industria. Alcuni studi hanno utilizzato la cromatografia su colonna per separare l'isoquercitrina monomero dagli estratti vegetali. Ad esempio, Shi Xin et al. hanno utilizzato la cromatografia liquida semi-preparativa ad alte prestazioni per separare l'isoquercitrina con una purezza > 98,0% da materiali medicinali Yidianhong; Yin Li ha utilizzato la cromatografia su colonna di resina macroporosa combinata con la cromatografia liquida semi-preparativa ad alte prestazioni per ottenere l'isoquercitrina da 580 mg di Huangdingju 9,3 mg di isoquercitrina sono stati isolati dall'estratto alcolico e la sua purezza era 95,8%. Tuttavia, a causa del basso contenuto naturale di isoquercitrina nelle piante, questo metodo non solo ha una bassa resa, ma comporta anche un grande carico di lavoro e un elevato consumo di reagenti, il che limita notevolmente la sua applicazione nella pratica industriale. Yu Ting et al. hanno combinato l'idrolisi ad alta pressione con la tecnologia di separazione cromatografica con resina SG64 per stabilire un metodo rapido di preparazione dell'isoquercitrina. Tuttavia, le condizioni di idrolisi non sono facili da controllare e la resa di isoquercitrina è bassa. Il prodotto contiene una grande quantità di rutina e quercetina non idrolizzata ottenuta da un'ulteriore idrolisi, che aumenta la difficoltà della successiva separazione.
La biotecnologia, come la trasformazione microbica e la trasformazione catalizzata da enzimi, è essenzialmente una reazione metabolica che utilizza enzimi liberi o complessi per modificare la struttura di composti estranei. I composti glicosidici contengono solitamente più gruppi glicosilici e sono molto polari, quindi non sono la struttura migliore per esercitare la loro attività farmacologica. La conversione in glicosidi a basso contenuto, agliconi o altri prodotti aiuterà a esercitare meglio la loro efficacia. Wang Yuanyuan et al. hanno utilizzato Streptomyces griseus per biotrasformare la rutina e hanno separato 6 prodotti di conversione, tra cui l'isoquercitrina, mediante cromatografia su colonna di gel di silice. Ulteriori studi hanno rilevato che le reazioni coinvolte in questo processo sono più complicate, tra cui la metilazione e l'idrolisi dei glicosidi, ecc.
Il metodo dell'idrolisi enzimatica presenta i vantaggi di condizioni di reazione blande, forte specificità e facile controllo della reazione e può superare le carenze del metodo sopra citato per la preparazione dell'isoquercitrina. Ad esempio, Wu Di et al. hanno utilizzato l'α-L-rhamnosidasi prodotta da microrganismi per trasformare la rutina; i risultati hanno mostrato che la resa dell'isoquercitrina è stata di 49,4% e la sua purezza ha potuto raggiungere 98,3% dopo la purificazione mediante cromatografia su colonna di gel di silice. Sun Guoxia et al. hanno utilizzato l'esperidinasi per idrolizzare la rutina e preparare l'isoquercitrina e hanno usato liquidi ionici per aumentare la resa dell'isoquercitrina. Il tasso di conversione del prodotto finale ha raggiunto il 99,27 ± 0,55%.
3. Introduzione alle attività farmacologiche della rutina e dell'isoquercitrina
La rutina è un componente importante del cartamo della medicina tradizionale cinese e di altri farmaci per promuovere la circolazione sanguigna e rimuovere la stasi ematica. Ha alcuni effetti sulle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, come la trombosi cerebrale e l'angina pectoris. Jin Ming et al. hanno scoperto che una certa concentrazione di rutina può antagonizzare il legame specifico del fattore di attivazione piastrinica e dei recettori piastrinici del coniglio, inibendo così l'adesione piastrinica mediata dal fattore di attivazione e l'aumento del Ca libero.2+ nelle piastrine.
Guardia et al. hanno studiato tre flavonoidi, esperidina, quercetina e rutina, e i loro effetti antinfiammatori sui ratti. In primo luogo, è stato costruito un modello di infiammazione acuta e cronica nel ratto. Dopo la somministrazione intraperitoneale alla dose di 80 mg/kg-d, i tre flavonoidi sono in grado di inibire le fasi acute e croniche del modello sperimentale di infiammazione; tra questi, la rutina ha l'effetto più forte sull'infiammazione cronica. Yoo et al. hanno studiato gli effetti antinfiammatori della rutina sulla risposta pro-infiammatoria delle cellule endoteliali della vena ombelicale umana (HUVEC) indotta dalla proteina 1 del gruppo ad alta mobilità (HMGB1) e dalle relative vie di segnale. I risultati mostrano che la rutina può inibire il rilascio di HMGB1 e ridurre la migrazione dei leucociti di topo. Ulteriori studi hanno rilevato che la rutina può anche inibire la produzione del fattore di necrosi tumorale alfa e dell'interleuchina 6 indotta dall'HMGB1, il che dimostra che la rutina può trattare varie malattie gravi di vasculite inibendo la via di segnalazione dell'HMGB1.
Yang et al. hanno misurato l'attività antiossidante della rutina e l'hanno confrontata con gli antiossidanti standard butilidrossitoluene (BHT) e acido ascorbico (Vc). I risultati dimostrano che la rutina ha una forte capacità di scavenger dei radicali liberi DPPH. Quando la concentrazione è di 0,05 mg/mL, i tassi di inibizione di Vc, BHT e rutina possono raggiungere rispettivamente 92,8%, 58,8% e 90,4%; inoltre, la rutina ha un forte effetto sui lipidi. Anche la perossidazione qualitativa ha un effetto inibitorio significativo.
Alonso-Castro et al. hanno utilizzato il metodo MTT per rilevare l'effetto citotossico della rutina su cellule tumorali umane e linee cellulari non tumorali. Diverse dosi di rutina sono state iniettate per via intraperitoneale in topi nu/nu con carcinoma del colon SW480 per 32 giorni; sono stati analizzati i livelli sierici del fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF), il tempo di sopravvivenza e gli effetti tossicologici sul peso corporeo e sul peso degli organi. I risultati mostrano che la rutina ha il massimo effetto citotossico sulle cellule SW480 (IC50 = 125 μM) e non ha effetti tossici su altri organi dei topi; rispetto ai topi non trattati, il tempo medio di sopravvivenza è prolungato di 50 giorni e il livello sierico di VEGF A diminuisce di 55%. Saleh et al. hanno confrontato gli effetti antitumorali di rutina e orlistat su due modelli di cancro al seno (EAC in vivo e MCF7 in vitro) e linee cellulari di cancro al pancreas (PANC-1). Il volume del tumore, il livello di CEA (antigene carcinoembrionale), il contenuto di colesterolo, l'antigene FAS, l'effetto antiossidante e l'esame istopatologico hanno dimostrato che sia la rutina che l'orlistat hanno un'attività antitumorale nell'organismo. Inoltre, entrambi sono citotossici per le linee cellulari MCF-7 e PANC-1, promuovendo l'apoptosi.
Moderni studi farmacologici hanno dimostrato che le attività farmacologiche dell'isoquercitrina nei confronti dell'antiossidazione, dell'antitumorale e di altri aspetti sono significativamente superiori a quelle della rutina. Jung et al. hanno isolato sette composti come l'isoquercitrina dal Platycladus orientalis e ne hanno testato l'attività antiossidante. I risultati hanno mostrato che l'isoquercitrina ha un effetto sulla linea di cellule gangliari retiniche RGC-5 indotte dal perossido di idrogeno (H2O2). L'effetto inibitorio della morte cellulare è il più forte. Allo stesso tempo, l'isoquercitrina è tollerata per via orale, quindi può essere utilizzata per trattare malattie come il glaucoma. Rogerio et al. hanno studiato gli effetti antinfiammatori della quercetina e dell'isoquercitrina su modelli murini di asma; i risultati hanno dimostrato che questi due flavonoidi sono efficaci inibitori dell'infiammazione eosinofila e hanno un certo potenziale per il trattamento delle malattie allergiche.
Huang et al. hanno studiato il meccanismo dell'effetto dell'isoquercitrina sul cancro al fegato. In esperimenti in vitro, è emerso che l'isoquercitrina è in grado di inibire la proliferazione delle cellule tumorali, promuovendone al contempo l'apoptosi, e di ridurre il livello di espressione della PKC nelle cellule tumorali epatiche umane; in esperimenti in vivo, l'isoquercitrina può anche causare tumori trapiantati in topi nudi. Il tasso di crescita delle cellule è significativamente ridotto. È confermato che l'isoquercitrina può inibire in modo significativo l'insorgenza e lo sviluppo del cancro al fegato e il suo meccanismo molecolare può essere correlato alle vie di segnale di PKC e MAPK.
Ji Lili ha confrontato l'attività ipoglicemizzante in vitro dell'isoquercitrina e dei flavonoidi totali delle foglie di Moringa oleifera. I risultati mostrano che entrambi possono aumentare significativamente il consumo di glucosio da parte delle cellule HepG2, e l'effetto ipoglicemizzante dell'isoquercitrina è significativamente più forte di quello dei flavonoidi totali; ulteriori studi hanno scoperto che il suo meccanismo ipoglicemizzante è aumentato principalmente dall'inibizione dell'attività della DPP-4 e dalla secrezione di insulina, inoltre up-regola l'espressione di InsR, PKA e PKCα, potenziando così l'effetto dell'insulina e promuovendo la proliferazione delle cellule epatiche e dell'isoletta pancreatica.
Yun et al. hanno discusso l'attività antimicotica dell'isoquercitrina e il suo meccanismo d'azione; i risultati hanno mostrato che l'isoquercitrina ha un forte effetto nel test di suscettibilità dei funghi patogeni e non è stata riscontrata emolisi. Inoltre, la candida albicans è stata testata per il rilascio di ioduro di malonile e potassio, confermando che l'isoquercitrina può interferire con la membrana cellulare e aumentarne la permeabilità per promuovere il danno alla membrana, esercitando così un'attività antibatterica. Kim et al. hanno scoperto che l'isoquercitrina è in grado di inibire la replicazione dei virus dell'influenza A e B e che, se usata insieme all'amantadina e all'oseltamivir, è in grado di inibire efficacemente la comparsa di virus resistenti, a indicare che l'isoquercitrina può inibire efficacemente la comparsa di virus resistenti. Ha un certo potenziale applicativo per il trattamento dell'influenza virale.
Oltre agli effetti sopra descritti, l'isoquercitrina possiede anche attività fisiologiche come l'anti-osteoporosi, l'abbassamento della pressione sanguigna, dei lipidi nel sangue, la neuroprotezione e l'anti-depressione. L'applicazione dell'α-L-rhamnosidasi nella biotrasformazione della rutina sarà presentata più avanti.
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