Aplicação da tecnologia de engenharia enzimática em produtos biofarmacêuticos
A engenharia enzimática é uma ciência que usa enzimas, organelas ou células que contêm enzimas (microorganismos, animais, plantas) em determinados dispositivos de reação, utiliza a função biocatalítica das enzimas e transforma as matérias-primas correspondentes em substâncias úteis com a ajuda de meios de engenharia e as utiliza na vida social. Ela inclui a preparação da enzima, a cura da enzima, a modificação e a transformação da enzima e o reator enzimático. Sua aplicação está concentrada principalmente na indústria farmacêutica, na indústria alimentícia e na indústria leve.
1. Tecnologia de imobilização de enzimas e sua aplicação
Ao incorporar a enzima no gel, microcápsulas ou por meio de ligações covalentes, adsorção de ligações iônicas conectadas ao transportador de fase sólida ou por meio do agente de ligação cruzada para fazer com que as moléculas da enzima se liguem entre si e outros métodos para tornar a enzima insolúvel confinada em um espaço limitado do processo técnico. Essa técnica permite que a enzima seja usada repetidamente em reações em lote, continuamente em reações sequenciais ou que a enzima seja facilmente separada do produto. Os métodos de imobilização incluem métodos básicos, como adsorção, ligação covalente, incorporação, microencapsulação e ligação cruzada, bem como novas técnicas de imobilização, como cristais de enzimas com ligações cruzadas, agregados de enzimas com ligações cruzadas, incorporação de matriz de sílica e incorporação de lipídios [1]. O método de incorporação é mais comumente usado no campo farmacêutico, seguido pelo método de adsorção. Várias enzimas imobilizadas foram usadas para produção industrial em larga escala, como: aminoacilase, penicilina acilase, aspartoacilase, aspartato-β-decarboxilase.
2. modificação química de enzimas
A modificação química da enzima refere-se à cadeia principal da molécula de proteína da enzima por "corte", "cisalhamento" e sua modificação química.
A modificação química refere-se ao processo de "corte" e "cisalhamento" da cadeia principal da molécula da proteína da enzima e sua modificação química, que é um processo técnico de combinação de determinadas substâncias ou grupos químicos à molécula da enzima por meios químicos para alterar as propriedades e funções catalíticas da enzima. Por meio da modificação química da enzima, é possível melhorar a atividade da enzima, aumentar a estabilidade da enzima, eliminar ou reduzir a antigenicidade da enzima e assim por diante.
3. Catálise de enzimas em fase não aquosa e evolução direcional de enzimas
O processo técnico da reação catalítica da enzima em meio não aquoso (meio de solvente orgânico, meio de gás, meio de fluido supercrítico, meio de líquido iônico, etc.) é chamado de catálise de fase não aquosa da enzima [5]. A catálise enzimática em meio não aquoso tem as características notáveis de aumentar a solubilidade de substratos ou produtos não polares, realizar reações sintéticas que não podem ser realizadas em solução aquosa, reduzir a inibição de feedback dos produtos para a enzima e melhorar a seletividade do substrato, a seletividade do grupo, a regiosseletividade e a enantiosseletividade de reações assimétricas de compostos quirais. A evolução dirigida da tecnologia de enzimas [5] é uma simulação do processo evolutivo natural (mutação aleatória natural e seleção natural, etc.), mutação aleatória artificial de genes in vitro, o estabelecimento de bibliotecas de genes mutantes, por meio do ambiente especial de condições controladas artificialmente, seleção dirigida para obter a enzima com excelentes propriedades catalíticas do processo tecnológico mutante.
4. Produção e aplicação de preparação enzimática
4.1 Produção de enzimas
4.1.1 Nuclease e enzima de anticorpo
A enzima de ácido ribonucleico é uma classe de ácido ribonucleico (RNA) composta por enzimas, com um alto grau de especificidade de sequência de ácido nucleico do
e tem um grande valor de aplicação. Desde que se conheça a sequência de nucleotídeos de uma determinada enzima de ácido nucleico, é possível projetar e sintetizar a composição de ácido nucleico que catalisa sua autoclavagem e quebra e, com base em toda a sequência desses genomas, é possível projetar e sintetizar a prevenção e o tratamento de doenças virais humanas, animais e vegetais causadas por esses vírus, como a capacidade de combater a gripe, a hepatite, a AIDS e a doença do mosaico do tabaco. As nucleases também podem ser usadas como ferramentas para estudar o mapeamento de ácidos nucleicos e a expressão gênica [4]. As enzimas de anticorpos, também conhecidas como anticorpos catalíticos, são uma classe de moléculas de anticorpos com funções biocatalíticas que podem ser obtidas por métodos de indução e modificação. As enzimas de anticorpos têm sido usadas no estudo do mecanismo de ação da enzima, na síntese e desmontagem de drogas quirais, na preparação de drogas anticâncer, etc.
4.1.2 Medicamentos marcados com enzimas
Recentemente, tornou-se possível projetar medicamentos com base em seus possíveis alvos de ação no organismo (por exemplo, enzimas ou receptores), e os medicamentos resultantes são chamados de medicamentos marcados com enzimas. Essa abordagem de design é agora conhecida como a corrente principal do design de medicamentos e desempenha um papel importante no design de novos medicamentos. Os inibidores da enzima conversora de peptídeo angiotensina (ECA) são um exemplo bem-sucedido de medicamentos marcados com enzimas, e os inibidores da ECA se tornaram medicamentos anti-hipertensivos importantes e comumente usados. Estudos recentes descobriram que a infecção e a transmissão do HIV são causadas principalmente por proteases na superfície das partículas do HIV. Portanto, o estudo da protease do HIV se tornou um ponto importante, e espera-se que o estudo dos inibidores da protease do HIV leve à busca de maneiras de prevenir a infecção pelo HIV e tratar a AIDS.
4.2 Aplicação da tecnologia de engenharia enzimática no processo farmacêutico
A tecnologia de engenharia enzimática na produção de pequenos investimentos, simplicidade de processo, baixo consumo de energia, alto rendimento do produto, alta eficiência, alta eficiência e baixa poluição, entre outras vantagens, tornou-se a principal força na aplicação dos setores químico e farmacêutico. No passado, a síntese química, a fermentação microbiana e a extração de materiais biológicos e outras tecnologias tradicionais para produzir medicamentos podiam ser produzidas pela moderna engenharia de enzimas. Até mesmo medicamentos caros que são impossíveis de obter pela tecnologia tradicional, como a insulina humana, o 6-APA e o 7-ADCA, podem ser obtidos. As bactérias geneticamente modificadas imobilizadas, as células modificadas e a combinação inteligente da tecnologia de imobilização e do biorreator contínuo levarão a mudanças fundamentais em todo o setor de fermentação e no setor de síntese química.
4.2.1 Aplicação da engenharia enzimática para preparar metabólitos biológicos
A aplicação de células imobilizadas pode produzir uma variedade de metabólitos primários ou intermediários em grandes quantidades, como açúcar, ácidos orgânicos e aminoácidos. Os produtos são D-frutose, glicerol, 1,6-difosfato de frutose, ácido cítrico, ácido málico, alanina, ácido aspártico, fenilalanina, triptofano, lisina e assim por diante.
4.2.2 Aplicação da engenharia enzimática para produzir antibióticos e vitaminas
A aplicação da engenharia enzimática pode preparar cefalosporina Ⅳ (cefalosporina acilase), 7-ADCA (penicilina V acilase), cefalosporina desacetilada (cefalosporina acetato liase). Nos últimos anos, a produção imobilizada de Penicillium flavum (sistema de penicilina sintetase) e a produção celular de penicilina também foram pesquisadas, e a síntese de precursores de penicilina e cefalosporina do processo mais recente também é usada na engenharia de enzimas.
4.2.3 Aplicação da engenharia enzimática na produção de aminoácidos e ácidos orgânicos
Produção de DL-aminoácidos (aminoacilase), L-lisina (ácido diaminoheptanóico desidroxilase ou α-amino-ε-caprolactam hidrolase e enzima de racemização), ácido anidrido úrico (enzima de aminólise da L-histidina), L-tirosina e L-dopa (β-tirosinase) e outros ácidos orgânicos.
4.2.4 Aplicação da engenharia enzimática na produção de medicamentos nucleotídeos
Os nucleotídeos de adenina (AMP) são extraídos do ácido nucleico pela Pseudomonas aeruginosa produtora de proteína com água quente e, em seguida, hidrolisados pela nuclease. Os desoxirribonucleotídeos são produzidos pela extração do ácido desoxirribonucleico (RNA) da clara de peixe, seguida de hidrólise enzimática pela 5′-fosfodiesterase. As plantas e os animais existentes ricos em ácido nucleico (pólen etc.) extraíram o ácido ribonucleico (RNA) e, em seguida, a digestão enzimática da 5′-fosfodiesterase para fosforil glicosídeo (AMP), fosforil citidina (CMP), fosforil uridina (UMP) e fosforil uridina (GMP) para produzir uma mistura de nucleotídeos. O ácido inosínico foi produzido pela acilosídeo desaminase, e o ATP e o AMP foram produzidos pela carbamoilfosfato quinase, quinase e acetato quinase, respectivamente.
5.Perspectiva da tecnologia de engenharia enzimática para produtos farmacêuticos
Como uma parte importante da bioengenharia, a engenharia de enzimas foi reconhecida mundialmente por seu papel importante e resultados significativos de pesquisa. O objetivo principal da pesquisa de aplicação da engenharia de enzimas é dar pleno uso à função catalítica da enzima, expandir a gama de aplicações da enzima e melhorar a eficiência da aplicação da enzima. O tema de desenvolvimento da engenharia de enzimas do século XXI é: pesquisa e desenvolvimento de novas enzimas, produção otimizada de enzimas e aplicação de alta eficiência de enzimas. Além das tecnologias comumente usadas, também devemos aproveitar os conhecimentos mais recentes de genética e proteômica, rearranjo de DNA e celular, tecnologia de exibição de superfície de fagos para a pesquisa e o desenvolvimento de novas enzimas, as novas enzimas mais impressionantes são as enzimas de ácido nucleico, enzimas de anticorpos e telomerase e assim por diante. A imobilização, a modificação molecular e a catálise de fase não aquosa devem ser usadas para realizar a aplicação eficiente de enzimas, e a tecnologia de cura deve ser amplamente aplicada a biochips, biossensores, biorreatores, diagnósticos clínicos, design de medicamentos, cromatografia de afinidade, bem como o estudo da estrutura e função da proteína, de modo a permitir que a tecnologia enzimática desempenhe um papel mais importante no campo dos produtos farmacêuticos.
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| Composto Glucoamilase | 9032-08-0 |
| Pullulanase | 9075-68-7 |
| Xilanase | 37278-89-0 |
| Celulase | 9012-54-8 |
| Naringinase | 9068-31-9 |
| β-Amilase | 9000-91-3 |
| Glucose oxidase | 9001-37-0 |
| alfa-Amilase | 9000-90-2 |
| Pectinase | 9032-75-1 |
| Peroxidase | 9003-99-0 |
| Lipase | 9001-62-1 |
| Catalase | 9001-05-2 |
| TANNASE | 9025-71-2 |
| Elastase | 39445-21-1 |
| Urease | 9002-13-5 |
| DEXTRANASE | 9025-70-1 |
| L-Láctico desidrogenase | 9001-60-9 |
| Malato desidrogenase | 9001-64-3 |
| Colesterol oxidase | 9028-76-6 |