Applicazione della tecnologia di ingegneria enzimatica nella biofarmaceutica
L'ingegneria enzimatica รจ una scienza che utilizza enzimi, organelli o cellule contenenti enzimi (microrganismi, animali, piante) in determinati dispositivi di reazione, utilizza la funzione biocatalitica degli enzimi, trasforma le materie prime corrispondenti in sostanze utili con l'aiuto di mezzi ingegneristici e le utilizza nella vita sociale. Comprende la preparazione dell'enzima, il trattamento dell'enzima, la modifica e la trasformazione dell'enzima e il reattore enzimatico. La sua applicazione si concentra principalmente nell'industria farmaceutica, nell'industria alimentare e nell'industria leggera.
1. Tecnologia di immobilizzazione degli enzimi e sua applicazione
Incorporando l'enzima nel gel, nelle microcapsule, o attraverso legami covalenti, adsorbimento di legami ionici collegati al supporto in fase solida, o attraverso l'agente reticolante per rendere le molecole di enzima reticolate tra loro e altri metodi per rendere l'enzima insolubile confinato in uno spazio limitato del processo tecnico. Questa tecnica consente di utilizzare l'enzima ripetutamente in reazioni batch, in modo continuo in reazioni sequenziali o di separare facilmente l'enzima dal prodotto. I metodi di immobilizzazione comprendono metodi di base come l'adsorbimento, il legame covalente, l'incorporazione, la microincapsulazione e la reticolazione, nonchรฉ nuove tecniche di immobilizzazione come i cristalli di enzimi reticolati, gli aggregati di enzimi reticolati, l'incorporazione in matrice di silice e l'incorporazione di lipidi [1]. Il metodo dell'embedding รจ piรน comunemente utilizzato in campo farmaceutico, seguito dal metodo dell'adsorbimento. Una varietร di enzimi immobilizzati รจ stata utilizzata per la produzione industriale su larga scala, come ad esempio: aminoacilasi, penicillina acilasi, aspartoacilasi, aspartato-ฮฒ-decarbossilasi.
2.Modifica chimica degli enzimi
La modifica chimica dell'enzima si riferisce alla catena principale della molecola proteica dell'enzima mediante "taglio", "tranciatura" e modifica chimica.
La modificazione chimica si riferisce al processo di "taglio" e "tranciatura" della catena principale della molecola proteica dell'enzima e alla sua modificazione chimica, che รจ un processo tecnico di combinazione di determinate sostanze o gruppi chimici alla molecola dell'enzima con mezzi chimici per cambiare le proprietร catalitiche e le funzioni dell'enzima. Attraverso la modifica chimica dell'enzima, รจ possibile migliorarne l'attivitร , aumentarne la stabilitร , eliminare o ridurre l'antigenicitร dell'enzima e cosรฌ via.
3. Catalisi degli enzimi in fase non acquosa ed evoluzione direzionale degli enzimi
Il processo tecnico della reazione catalitica enzimatica in mezzo non acquoso (mezzo solvente organico, mezzo gassoso, mezzo fluido supercritico, mezzo liquido ionico, ecc.) รจ chiamato catalisi enzimatica in fase non acquosa [5]. La catalisi enzimatica in mezzi non acquosi ha le notevoli caratteristiche di aumentare la solubilitร di substrati o prodotti non polari, di realizzare reazioni sintetiche che non possono essere effettuate in soluzione acquosa, di ridurre l'inibizione di feedback dei prodotti all'enzima e di migliorare la selettivitร del substrato, la selettivitร del gruppo, la regioselettivitร e l'enantioselettivitร delle reazioni asimmetriche di composti chirali. L'evoluzione diretta della tecnologia enzimatica [5] รจ una simulazione del processo evolutivo naturale (mutazione casuale naturale e selezione naturale, ecc.), la mutazione casuale artificiale dei geni in vitro, la creazione di librerie di geni mutanti, attraverso l'ambiente speciale di condizioni controllate artificialmente, la selezione diretta per ottenere l'enzima con eccellenti proprietร catalitiche del processo tecnologico mutante.
4. Produzione e applicazione di preparati enzimatici
4.1 Produzione di enzimi
4.1.1 Enzima nucleasi e anticorpi
L'enzima dell'acido ribonucleico รจ una classe di enzimi composti da acido ribonucleico (RNA), con un alto grado di specificitร della sequenza dell'acido nucleico dalla
e ha un forte valore applicativo. Finchรฉ si conosce la sequenza nucleotidica di un determinato enzima dell'acido nucleico, รจ possibile progettare e sintetizzare la composizione dell'acido nucleico che ne catalizza l'auto-cleavaggio e la rottura e, sulla base dell'intera sequenza di questi genomi, รจ possibile progettare e sintetizzare la prevenzione e il trattamento di . Nucleotidi per le malattie virali umane, animali e vegetali causate da questi virus, come la capacitร di combattere l'influenza, l'epatite, l'AIDS e la malattia del mosaico del tabacco. Le nucleasi possono anche essere utilizzate come strumenti per studiare la mappatura degli acidi nucleici e l'espressione genica [4]. Gli enzimi anticorpali, noti anche come anticorpi catalitici, sono una classe di molecole anticorpali con funzioni biocatalitiche che possono essere ottenute con metodi di induzione e modifica. Gli enzimi anticorpali sono stati utilizzati nello studio del meccanismo d'azione degli enzimi, nella sintesi e disassemblaggio di farmaci chirali, nella preparazione di farmaci antitumorali, ecc.
4.1.2 Farmaci marcati con un enzima
Recentemente, รจ diventato possibile progettare farmaci basati sui loro possibili bersagli d'azione nell'organismo (ad esempio, enzimi o recettori), e i farmaci risultanti sono chiamati farmaci marcati con un enzima. Questo approccio progettuale รจ oggi conosciuto come il mainstream del drug design e svolge un ruolo importante nella progettazione di nuovi farmaci. Gli inibitori dell'enzima di conversione dell'angiotensina peptidica (ACE) sono un esempio di successo di farmaci marcati con un enzima e gli ACE inibitori sono diventati farmaci antipertensivi importanti e comunemente utilizzati. Studi recenti hanno scoperto che l'infezione e la trasmissione dell'HIV sono causate principalmente dalle proteasi presenti sulla superficie delle particelle di HIV. Pertanto, lo studio della proteasi dell'HIV รจ diventato un punto caldo e si spera che lo studio degli inibitori della proteasi dell'HIV porti alla ricerca di modi per prevenire l'infezione da HIV e trattare l'AIDS.
4.2 Applicazione della tecnologia di ingegneria enzimatica nel processo farmaceutico
La tecnologia dell'ingegneria enzimatica nella produzione di piccoli investimenti, semplicitร del processo, basso consumo energetico, alta resa del prodotto, alta efficienza, alto rendimento e basso inquinamento e altri vantaggi, รจ diventata la forza principale nell'applicazione delle industrie chimiche e farmaceutiche. In passato, la sintesi chimica, la fermentazione microbica e l'estrazione di materiali biologici e altre tecnologie tradizionali per produrre farmaci, possono essere prodotte dalla moderna ingegneria enzimatica. ร possibile ottenere anche farmaci costosi, impossibili da ottenere con la tecnologia tradizionale, come l'insulina umana, il 6-APA e il 7-ADCA. I batteri geneticamente ingegnerizzati, le cellule ingegnerizzate e la sapiente combinazione di tecnologia di immobilizzazione e bioreattore continuo porteranno a cambiamenti fondamentali nell'intera industria della fermentazione e della sintesi chimica.
4.2.1 Applicazione dell'ingegneria enzimatica per la preparazione di metaboliti biologici
L'applicazione di cellule immobilizzate puรฒ produrre una varietร di metaboliti primari o intermedi in grandi quantitร , come zucchero, acidi organici e aminoacidi. I prodotti sono il D-fruttosio, il glicerolo, il 1,6-difosfato di fruttosio, l'acido citrico, l'acido malico, l'alanina, l'acido aspartico, la fenilalanina, il triptofano, la lisina e cosรฌ via.
4.2.2 Applicazione dell'ingegneria enzimatica per la produzione di antibiotici e vitamine
L'applicazione dell'ingegneria enzimatica consente di preparare cefalosporina โ ฃ (cefalosporina acilasi), 7-ADCA (penicillina V acilasi), cefalosporina deacetilica (cefalosporina acetato liasi). Negli ultimi anni รจ stata anche immobilizzata la produzione di Penicillium flavum (sistema di penicillina sintetasi), la produzione cellulare di penicillina, la sintesi di precursori di penicillina e cefalosporina, il processo piรน recente รจ utilizzato anche nell'ingegneria enzimatica.
4.2.3 Applicazione dell'ingegneria enzimatica alla produzione di aminoacidi e acidi organici
Produzione di DL-amminoacidi (aminoacilasi), L-lisina (deidrossilasi dell'acido diamino-eptanoico o ฮฑ-amino-ฮต-caprolattame idrolasi ed enzima di racemizzazione), acido urico anidride (enzima di aminolisi della L-istidina), L-tirosina e L-dopa (ฮฒ-tirosinasi) e altri acidi organici.
4.2.4 Applicazione dell'ingegneria enzimatica per la produzione di farmaci nucleotidici
I nucleotidi di adenina (AMP) sono prodotti dall'acido nucleico estratto dalla proteina Pseudomonas aeruginosa con acqua calda e poi idrolizzato dalla nucleasi. I desossiribonucleotidi sono prodotti estraendo l'acido desossiribonucleico (RNA) dal bianco di pesce, seguito da idrolisi enzimatica mediante 5โฒ-fosfodiesterasi. Le piante e gli animali esistenti ricchi di acido nucleico (polline, ecc.) estraggono l'acido ribonucleico (RNA), quindi l'enzima 5โฒ-fosfodiesterasi lo digerisce in glicoside fosforilico (AMP), citidina fosforilica (CMP), uridina fosforilica (UMP) e uridina fosforilica (GMP) per produrre una miscela di nucleotidi. L'acido inosinico รจ stato prodotto dall'aciloside deaminasi, mentre l'ATP e l'AMP sono stati prodotti rispettivamente dalla carbamoilfosfato chinasi, dalla chinasi e dall'acetato chinasi.
5.Prospettive della tecnologia di ingegneria enzimatica per i prodotti farmaceutici
Come parte importante della bioingegneria, l'ingegneria degli enzimi รจ stata riconosciuta a livello mondiale per il suo ruolo importante e per i significativi risultati della ricerca. Dare pieno spazio alla funzione catalitica dell'enzima, ampliare il campo di applicazione dell'enzima e migliorarne l'efficienza applicativa รจ l'obiettivo principale della ricerca applicativa dell'ingegneria enzimatica. Il tema dello sviluppo dell'ingegneria enzimatica del XXI secolo รจ: ricerca e sviluppo di nuovi enzimi, produzione ottimale di enzimi e loro applicazione ad alta efficienza. Oltre alle tecnologie comunemente utilizzate, per la ricerca e lo sviluppo di nuovi enzimi dovremmo sfruttare anche le piรน recenti conoscenze della genetica e della proteomica, del riarrangiamento del DNA e delle cellule, della tecnologia di visualizzazione della superficie dei fagi; i nuovi enzimi piรน impressionanti sono gli enzimi degli acidi nucleici, gli enzimi degli anticorpi, la telomerasi e cosรฌ via. L'immobilizzazione, la modifica molecolare e la catalisi in fase non acquosa devono essere utilizzate per realizzare un'applicazione efficiente degli enzimi e la tecnologia di polimerizzazione deve essere ampiamente applicata a biochip, biosensori, bioreattori, diagnostica clinica, progettazione di farmaci, cromatografia di affinitร e studio della struttura e della funzione delle proteine, in modo da consentire alla tecnologia degli enzimi di svolgere un ruolo maggiore nel settore farmaceutico.
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| Composto Glucoamilasi | 9032-08-0 |
| Pullulanase | 9075-68-7 |
| Xilanasi | 37278-89-0 |
| Cellulasi | 9012-54-8 |
| Naringinasi | 9068-31-9 |
| ฮฒ-amilasi | 9000-91-3 |
| Glucosio ossidasi | 9001-37-0 |
| alfa-amilasi | 9000-90-2 |
| Pectinasi | 9032-75-1 |
| Perossidasi | 9003-99-0 |
| Lipasi | 9001-62-1 |
| Catalasi | 9001-05-2 |
| TANNASIO | 9025-71-2 |
| Elastasi | 39445-21-1 |
| Ureasi | 9002-13-5 |
| DEXTRANASE | 9025-70-1 |
| L-lattico deidrogenasi | 9001-60-9 |
| Deidrogenasi malato | 9001-64-3 |
| Colesterolo ossidasi | 9028-76-6 |