酶工程技术在生物制药中的应用

酶工程是将酶、含酶细胞器或细胞（微生物、动物、植物）用于一定的反应装置中，利用酶的生物催化功能，借助工程手段将相应的原料转化为有用物质并用于社会生活的一门科学。它包括酶制剂的制备、酶的固化、酶的改性和转化以及酶反应器。其应用主要集中在制药工业、食品工业和轻工业。

1.酶固定化技术及其应用
通过将酶包埋在凝胶、微胶囊中，或通过共价键、离子键吸附连接到固相载体上，或通过交联剂使酶分子相互交联等方法使酶不溶解地封闭在有限空间内的技术工艺。这种技术可以使酶在批量反应中重复使用，在连续反应中连续使用，或使酶与产物容易分离。固定化方法包括吸附、共价结合、包埋、微囊化和交联等基本方法，以及交联酶晶体、交联酶聚集体、硅基质包埋和脂质包埋等新型固定化技术[1]。在制药领域，包埋法较为常用，其次是吸附法。多种固定化酶已用于大规模工业生产，如：氨基酰化酶、青霉素酰化酶、天冬酰化酶、天冬氨酸-β-脱羧酶等。

2. 酶的化学修饰
酶的化学修饰是指对酶蛋白分子主链进行 "切割"、"剪切 "及其化学修饰。

 

化学修饰是指对酶蛋白分子主链进行 "切割 "和 "剪切 "的过程及其化学修饰，是通过化学手段将某些化学物质或基团结合到酶分子中，以改变酶的催化特性和功能的技术过程。通过对酶的化学修饰，可以提高酶的活性、增加酶的稳定性、消除或降低酶的抗原性等。

 

3.酶的非水相催化和酶的定向进化

在非水介质（有机溶剂介质、气体介质、超临界流体介质、离子液体介质等）中进行酶催化反应的技术过程称为酶的非水相催化[5]。在非水介质中进行酶催化具有以下显著特点：增加非极性底物或产物的溶解度，进行水溶液中不能进行的合成反应，减少产物对酶的反馈抑制，提高手性化合物不对称反应的底物选择性、基团选择性、区域选择性和对映选择性。定向进化酶技术[5]是模拟自然进化过程（自然随机突变和自然选择等），在体外对基因进行人工随机突变，建立突变基因库，通过特殊环境下的人工控制条件，定向选择获得具有优良催化特性的突变体酶的技术过程。

 

4.酶制剂的生产和应用

4.1 酶的生产

4.1.1 核酸酶和抗体酶

核糖核酸酶是一类由核糖核酸（RNA）组成的酶，具有高度的核酸序列特异性，从

具有很强的应用价值。只要知道某种核酸酶的核苷酸序列，就可以设计和合成催化其自我裂解和断裂的核酸成分，根据这些基因组的整个序列，就可以设计和合成预防和治疗.核苷酸，用于防治由这些病毒引起的人类、动物和植物病毒性疾病，如能防治流感、肝炎、艾滋病和烟草马赛克病等。核酸酶还可用作研究核酸图谱和基因表达的工具 [4]。抗体酶又称催化抗体，是一类具有生物催化功能的抗体分子，可通过诱导和修饰方法获得。抗体酶已被用于研究酶的作用机理、手性药物的合成与拆分、抗癌药物的制备等。

4.1.2 酶标记药物

最近，根据药物在生物体内可能的作用靶点（如酶或受体）来设计药物成为可能，由此产生的药物被称为酶标记药物。这种设计方法目前被称为药物设计的主流，在新药设计中发挥着巨大作用。血管紧张素肽转换酶（ACE）抑制剂就是酶标记药物的一个成功范例，ACE抑制剂已成为重要的常用降压药。最近的研究发现，艾滋病毒的感染和传播主要是由艾滋病毒颗粒表面的蛋白酶引起的。因此，对艾滋病病毒蛋白酶的研究已成为热点，希望通过对艾滋病病毒蛋白酶抑制剂的研究，寻找预防艾滋病病毒感染和治疗艾滋病的方法。

4.2 酶工程技术在制药过程中的应用

酶工程技术在生产中具有投资小、工艺简单、能耗低、产品收率高、效率高、污染低等优点，成为化学制药行业应用的主力军。过去采用化学合成、微生物发酵和提取生物材料等传统技术生产的药物，都可以通过现代酶工程生产出来。即使是传统技术无法获得的昂贵药物，如人胰岛素、6-APA 和 7-ADCA，也可以获得。固定化基因工程菌、工程细胞以及固定化技术与连续生物反应器的巧妙结合，将使整个发酵工业和化学合成工业发生根本性的变化。

4.2.1 应用酶工程制备生物代谢物

应用固定化细胞可大量生产多种初级代谢产物或中间产物，如糖、有机酸和氨基酸。产品有 D-果糖、甘油、1,6-二磷酸果糖、柠檬酸、苹果酸、丙氨酸、天冬氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、赖氨酸等。

4.2.2 应用酶工程生产抗生素和维生素

应用酶工程可制备头孢菌素Ⅳ（头孢菌素酰化酶）、7-ADCA（青霉素V酰化酶）、脱乙酰头孢菌素（头孢菌素乙酸酯裂解酶）。近年来还对固定化生产黄青霉（青霉素合成酶系统）细胞生产青霉素进行了研究，其合成青霉素和头孢菌素前体的最新工艺也应用于酶工程。

4.2.3 应用酶工程生产氨基酸和有机酸

生产 DL-氨基酸（氨基酰化酶）、L-赖氨酸（二氨基庚酸脱羟化酶或 α-氨基-ε-己内酰胺水解酶和消旋化酶）、尿酐酸（L-组氨酸氨解酶）、L-酪氨酸和 L-多巴（β-酪氨酸酶）以及其他有机酸。

4.2.4 应用酶工程生产核苷酸药物

腺嘌呤核苷酸（AMP）由产生蛋白质的铜绿假单胞菌用热水提取核酸，然后用核酸酶水解。脱氧核苷酸是从鱼白中提取脱氧核糖核酸（RNA），然后用 5′-磷酸二酯酶进行酶水解而产生的。现有的富含核酸的植物和动物（花粉等）提取核糖核酸（RNA），然后用 5′-磷酸二酯酶酶解成磷酸糖苷（AMP）、磷酸胞苷（CMP）、磷酸尿苷（UMP）和磷酸尿苷（GMP），生成核苷酸混合物。肌苷酸由酰基苷脱氨酶产生。ATP 和 AMP 分别由氨基甲酰基磷酸激酶、激酶和醋酸激酶产生。

5.制药用酶工程技术的前景

酶工程作为生物工程的重要组成部分，其重要作用和重大研究成果已为世界所公认。充分发挥酶的催化功能，扩大酶的应用范围，提高酶的应用效率，是酶工程应用研究的主要目标。21 世纪酶工程发展的主题是：新酶研发、酶的优化生产和酶的高效应用。除了常用的技术外，还要利用遗传学和蛋白质组学、DNA重排和细胞学、噬菌体表面展示技术等最新知识进行新酶的研发，其中印象最深的新酶有：核酸酶、抗体酶和端粒酶等。利用固定化、分子修饰、非水相催化等技术实现酶的高效应用，将固化技术广泛应用于生物芯片、生物传感器、生物反应器、临床诊断、药物设计、亲和层析以及蛋白质结构和功能研究等领域，使酶技术在医药领域发挥更大的作用。

 

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