1. Qual é a função do polissorbato (Tween) na formulação?

  O polissorbato (PS) é uma classe da família de surfactantes anfifílicos e não iônicos, o surfactante mais usado em formulações biofarmacêuticas, que evita a desnaturação de proteínas no processo de fusão, agregação, adsorção de superfície e formulações floculantes. Como uma preparação usada como estabilizador de proteínas, principalmente porque a biocompatibilidade específica do Tween é melhor, com baixa toxicidade, e pode estabilizar efetivamente o papel das proteínas. Mesmo em concentrações mais baixas, o PS20 e o PS80 proporcionam estabilidade adequada às proteínas devido aos seus altos valores de equilíbrio hidrofílico-lipofílico e às baixas concentrações críticas de micelas.    

2. Qual é o mecanismo de estabilização de proteínas pelo Tween?

  A atividade de superfície do PS20 e do PS80 é muito maior do que a das proteínas terapêuticas típicas (por exemplo, anticorpos monoclonais) e, como resultado, eles bloqueiam competitivamente as interfaces e inibem a adsorção de proteínas na interface gás-líquido. Essa propriedade evita efetivamente que as proteínas se desdobrem na interface durante a fabricação, o manuseio de amostras e o armazenamento (incluindo mistura, filtração, bombeamento, agitação, agitação e congelamento/descongelamento). Da mesma forma, evita a adsorção de proteínas e a subsequente perda nas superfícies de contato com o produto (por exemplo, filtros, recipientes primários/fechados e tubos intravenosos), o que desempenha um papel fundamental para garantir a administração precisa da dose aos pacientes. O PS20 e o PS80 também podem estabilizar as proteínas por meio de interações diretas, aumentando assim a estabilidade coloidal das proteínas. As proteínas terapêuticas podem se fundir para formar agregados por meio de suas placas hidrofóbicas. Os polissorbatos podem interagir com as placas hidrofóbicas nas superfícies das proteínas por meio de interações hidrofóbicas, evitando, assim, a agregação das proteínas e o desdobramento dos agregados. No entanto, a interação direta dos surfactantes com as proteínas e a subsequente melhoria na estabilidade dos coloides proteicos podem ser específicas para cada proteína e não são amplamente aplicáveis. Por exemplo, um estudo termodinâmico mostrou que o polissorbato se liga à albumina do soro humano; no entanto, a ligação do surfactante às três imunoglobulinas estudadas foi considerada muito baixa ou insignificante.  

3. Quais são as causas da degradação do Tween e os fatores que a influenciam?

    Como a degradação do polissorbato pode afetar inadvertidamente a qualidade, a eficácia, a segurança e a estabilidade das preparações proteicas, as autoridades reguladoras de medicamentos estão examinando cada vez mais as estratégias de controle do polissorbato para garantir que os níveis de polissorbato permaneçam constantes durante o prazo de validade dos medicamentos. A hidrólise de polissorbatos envolve a clivagem de ligações de ésteres de ácidos graxos, e a liberação resultante de ácidos graxos livres pode formar partículas invisíveis ou visíveis. Foi proposto que a hidrólise de polissorbatos induzida por enzimas é a principal causa da formação de partículas visíveis e subvisíveis que afetam a qualidade do produto, e que a hidrólise de polissorbatos é limitada no pH típico da formulação de proteínas. O polissorbato também pode ser auto-oxidado pela temperatura, luz ou traços de metais de transição, gerando peróxidos que podem causar a oxidação da proteína e gerando ácidos que podem levar a uma diminuição do pH da solução. A degradação do PS80 por hidrólise leva a uma adsorção mais lenta na superfície. Os ácidos graxos livres liberados durante a hidrólise também formam partículas insolúveis, que afetam negativamente a qualidade e a estabilidade da proteína. A histidina, um tampão comumente usado para preparações de proteínas, pode ter um efeito de confusão na degradação do PS.  

4. Quais são as desvantagens do Tween 80 como estabilizador?

  O Tween 80, como polímero, varia muito em termos de pureza; o Tween 80 de alta pureza é incolor e transparente, enquanto a maioria dos produtos Tween é de cor amarela a marrom e contém grandes quantidades de impurezas ou produtos de degradação. Os componentes lipofílicos do Tween 80 incluem ácidos graxos insaturados, que são facilmente oxidados e degradados para produzir componentes tóxicos adicionais, resultando em efeitos colaterais tóxicos que podem superar os benefícios do produto. A comunidade médica confirmou que o Tween 80, quando usado na forma injetável, pode causar reações alérgicas, incluindo choque, dispneia, hipotensão, angioedema, rubéola e outros sintomas anafiláticos. Essas reações adversas podem ser muito graves em estudos clínicos em humanos. Há restrições rigorosas quanto ao uso do Tween 80, que é um excipiente potencialmente inseguro que pode ter um impacto significativo na saúde humana quando usado de forma inadequada.  

5. Qual é a diferença entre o Tween 20 e o Tween 80?

    Os dois são sintetizados a partir de matérias-primas diferentes:  

1. As matérias-primas sintéticas do Tween 80: polimerização do monooleato de sorbitano desidratado com óxido de etileno;

 

2. O Tween 20 é sintetizado a partir de uma mistura de monolaurato de sorbitano desidratado de polioxietileno e uma porção de monolaurato de sorbitano bis desidratado de polioxietileno.

  Os usos dos dois são diferentes:  

1. O uso do Tween 80: o Tween 80 pertence ao surfactante não iônico do tipo poliol e é o mais comumente usado entre os polissorbatos. Possui resistência significativa a eletrólitos, forte hidrofilicidade e é amplamente utilizado em preparações líquidas, semissólidas e sólidas como emulsificante O/W, solubilizante, agente umectante, dispersante e estabilizador;

 

2. O uso do Tween 20: para a condensação de Spectrum e óxido de etileno, devido à sua molécula ter mais grupos hidrofílicos do que um polioxietileno, portanto hidrofílico, como um detergente não iônico. É frequentemente usado como emulsificante de óleo em água (O/W); pode ser combinado com outros emulsificantes, como lauril sulfato de sódio ou espironolactona, o que pode aumentar a estabilidade da emulsão. Também pode ser usado como solubilizante para alguns medicamentos.

  As propriedades dos dois são diferentes:  

1. Propriedades do Tween 80: O valor de peróxido do Tween 80 não excede 10, para o líquido viscoso amarelo-claro a laranja; odor levemente especial. O sabor é levemente amargo e adstringente, com uma sensação de calor;

 

2. Propriedades do Tween 20: O Tween 20 é um líquido oleoso transparente de cor amarela ou âmbar, com um odor especial e um sabor amargo fraco.