Descrizione

Beta-Nicotinamide Mononucleotidequick Dettagli

Nome chimico: Mononucleotide di beta-nicotinamide

N. CAS: 1094-61-7

Formula molecolare: C11H15N2O8P

Mononucleotide beta-nicotinammideStruttura:

Peso molecolare: 334,22

Aspetto: Polvere bianca

Assay:97%~100.0%

Proprietà mononucleotidiche della beta-nicotinammide

Beta-nicotinamide mononucleotideUtilizzo

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La malattia cerebrovascolare ischemica comprende due tipi di ischemia cerebrale transitoria e infarto cerebrale. Tra questi, l'infarto cerebrale è chiamato ictus ischemico (IS) nella diagnostica della medicina cinese, che è una serie di disfunzioni neurologiche dovute a vari motivi di ostacoli all'apporto locale di sangue nelle aree del tessuto cerebrale, con conseguente necrosi ischemica e ipossica del tessuto cerebrale. La sua letalità e il tasso di disabilità sono elevati e il meccanismo patologico è complesso, causando ogni anno un grande onere economico per il mondo. La deprivazione di ossigeno e glucosio (OGD) è il modello in vitro di IS più comunemente usato ed è ampiamente utilizzato nella ricerca di base e preclinica sull'ictus.

L'autofagia cellulare (autophagy) è ampiamente presente nelle cellule eucariotiche e svolge un ruolo importante nella regolazione della sopravvivenza e della morte cellulare. Un gran numero di studi ha suggerito che l'autofagia è strettamente correlata all'insorgenza e allo sviluppo dell'IS. Alcuni studi hanno dimostrato che l'autofagia neuronale attenua il danno cerebrale ischemico, mentre altri hanno riportato che l'autofagia neuronale esacerba il danno cerebrale ischemico, ma il meccanismo specifico non è chiaro.
Il mononucleotide β-nicotinammide (NMN) è presente in un'ampia varietà di alimenti, è essenziale per la regolazione della senescenza cellulare e per il mantenimento delle normali funzioni dell'organismo ed è coinvolto nella trasduzione di molte importanti vie di segnalazione intracellulare. È stato riportato che la somministrazione in vitro di NMN converte rapidamente il NAD+ in NAD+ e regola la senescenza cellulare e mantiene le normali funzioni dell'organismo. Il NMN può compensare la riduzione del NAD+ causata dall'IS e migliorare il danno dei neuroni ischemici cerebrali. Ciò suggerisce che l'NMN svolge un ruolo nell'IS. Alcuni studi hanno dimostrato che l'NMN è in grado di promuovere la rigenerazione neurovascolare, migliorare la funzione endoteliale microvascolare cerebrale, antinfiammatoria e antiapoptosi. Alcuni studi suggeriscono anche che possa svolgere un ruolo anti-ischemico del cervello regolando l'autofagia, ma non è chiaro il meccanismo specifico con cui l'NMN regola l'autofagia contro l'IS.

Lo scopo di questo studio è stato quello di costruire un modello di cellula PC12 in deprivazione di ossigeno e zucchero, misurare il tasso di sopravvivenza cellulare mediante MTT in vitro, rilevare gli autofagosomi e gli autofagolisosomi mediante microscopia elettronica a trasmissione, osservare l'intensità della fluorescenza degli autofagosomi mediante MDC e rilevare l'espressione delle proteine autofagiche LC3-II/LC3-I, Beclin1, p62 e P-mTOR/mTOR mediante Western blot, al fine di chiarire l'effetto dell'NMN sui danni dell'autofagia indotta da OGD nelle cellule PC12.

Lo studio Lancet del 2017 ha dimostrato che l'ictus è la principale malattia che causa anni di vita persi in Cina, con una progressione rapida, un'elevata letalità e disabilità. Di questi, l'IS rappresenta il 60-70% degli ictus complessivi ed è causato da una riduzione dell'apporto di sangue a un'area del cervello a causa dell'ostruzione di un vaso sanguigno. L'ischemia e l'ipossia nel tessuto cerebrale innescano una serie di risposte fisiopatologiche come l'autofagia cellulare, l'apoptosi, lo stress ossidativo, il sovraccarico di calcio intracellulare, ecc. I sopravvissuti all'IS hanno un lungo ciclo di recupero, che aumenta l'onere economico globale. Attualmente, esistono molte controindicazioni per i farmaci utilizzati contro l'IS sul mercato. Pertanto, è necessario esplorare continuamente farmaci per prevenire e trattare l'IS. L'OGD è un modello classico per lo studio in vitro dell'IS e la linea cellulare PC12 è una delle linee cellulari più comunemente usate per studiare il danno neuronale, spesso utilizzata nello studio del danno da ischemia-ipossia. Pertanto, in questo esperimento è stato utilizzato il modello cellulare PC12 OGD per lo studio in vitro.

L'NMN è una sostanza presente in natura nell'organismo umano e in molti alimenti, con un peso molecolare di 334,22. È un prodotto della reazione nicotinamide-fosfato ribosiltransferasi e uno dei precursori chiave del NAD+. Alcuni studi hanno rilevato che, regolando il livello di NMN negli organismi, si ottiene un migliore effetto terapeutico e riparatore sulle malattie cardiovascolari e cerebrovascolari, sulle malattie neurodegenerative e sulle malattie degenerative dell'invecchiamento. È stato anche riportato che la somministrazione di NMN può ridurre l'area infartuale e i danni alle funzioni neurologiche nel modello MCAO del ratto. In questo esperimento, è stato dimostrato mediante MTT che l'OGD può ridurre il tasso di sopravvivenza delle cellule PC12, mentre l'NMN a concentrazioni di 400, 800 e 1600 μmol/L ha aumentato il tasso di sopravvivenza delle cellule PC12 OGD, con il tasso di sopravvivenza più alto alla concentrazione di 800 μmol/L; mentre non vi è stata alcuna differenza significativa nel tasso di sopravvivenza delle cellule alle concentrazioni di 200 e 3200 μmol/L di NMN, il che suggerisce che la concentrazione di 200 μmol/L di NMN può aumentare il tasso di sopravvivenza delle cellule PC12. Ciò suggerisce che la concentrazione di 200 μmol/L non è ancora una concentrazione efficace per aumentare il tasso di sopravvivenza delle cellule PC12 indotte da OGD, mentre la concentrazione di 3200 μmol/L potrebbe essere troppo elevata e causare alcuni danni alle cellule stesse.

L'autofagia cellulare, nota come morte cellulare programmata di tipo II, è un processo in cui le cellule utilizzano i lisosomi per degradare le proprie macromolecole danneggiate, denaturate o senescenti, nonché gli organelli, sotto la regolazione di geni legati all'autofagia, al fine di mantenere la sopravvivenza, la differenziazione, la crescita e la stabilità. La tabella dello studio mostra che l'autofagia è indotta dopo l'IS e, allo stesso tempo, accompagna anche lo sviluppo del processo patologico dell'IS, svolgendo diversi ruoli regolatori nelle quattro fasi dell'IS, ossia acuta, subacuta, di recupero e di sequela.

mTOR è una proteina chinasi serina/treonina atipica con una massa molecolare relativa di 289 kDa. Le sue diverse proteine si legano per formare due diversi complessi, mTORCl e mTORC2. mTORCl è sensibile alla rapamicina ed è responsabile dell'integrazione dei fattori di crescita e dei segnali nutritivi, e regola principalmente l'autofagia cellulare, la biogenesi dei ribosomi, la traduzione delle proteine e la sintesi dei lipidi. mTORT è considerata la valvola dell'autofagia. Gli studi hanno dimostrato che mTOR fosforilato può attenuare le lesioni da privazione di ossigeno e zucchero e svolgere un ruolo di protezione delle cellule. Il 3-MA è un inibitore dell'autofagia comunemente utilizzato. Il rAPA è un inibitore di mTOR che induce l'inizio dell'autofagia inibendo mTORC1, ed è anche chiamato attivatore dell'autofagia. In questo esperimento, il gruppo 3-MA e RAPA è stato creato per intervenire nella regolazione dell'autofagia indotta da OGD nelle cellule PC12, mentre il gruppo 3-MA, RAPA e combinazione di farmaci è stato creato per osservare se l'NMN potesse contrastare gli effetti di 3-MA o RAPA sull'autofagia indotta da OGD nelle cellule PC12.

I livelli delle proteine Beclin-1, LC3 e p62 possono essere utilizzati come importanti rivelatori del ruolo dell'autofagia. Beclin1 è un regolatore ben noto dell'autofagia ed è positivamente correlato all'autofagia.Beclin1 interagisce con proteine come VPS15, VPS34 e ATG14 per svolgere le funzioni di autofagia e trasporto di membrana.LC3, un omologo di ATG8, un modificatore ubiquitina-simile nel lievito, è LC3 è un omologo del modificatore ubiquitina-simile ATG8 nel lievito e si pensa che svolga un ruolo nell'autofagia. LC3 perde il suo residuo C-terminale dopo il trattamento con ATG4 e viene convertito in LC3-I. LC3-I subisce una cascata di reazioni enzimatiche simili all'ubiquitinazione, legandosi covalentemente alla molecola lipidica fosfatidiletanolamina nella membrana dell'autofagosoma, e viene convertita in LC3-II; un aumento del rapporto tra LC3-II e LC3-I è indicativo di elevati livelli di autofagia. p62 è una proteina marker che riflette l'attività autofagica e i suoi livelli proteici sono correlati al livello di autofagia. p62 è una proteina marker dell'attività autofagica e il suo livello proteico è correlato negativamente con l'autofagia, vale a dire, quando si verifica l'autofagia, la proteina p62 viene degradata nel citoplasma; quando l'attività autofagica è indebolita e la funzione autofagica è difettosa, la proteina p62 si accumula nel citoplasma. In questo esperimento, è stato confermato mediante Western blot che l'NMN può diminuire l'espressione relativa delle proteine Beclin1 e LC3-II/LC3-I e aumentare l'espressione delle proteine P-mTOR/mTOR e p62. Inoltre, sono stati applicati anche la microscopia elettronica a trasmissione e il metodo MDC per confermare che l'NMN può ridurre il numero di vescicole autofagiche, i lisosomi autofagici e i punti e l'intensità della fluorescenza nelle cellule PC12 OGD. Ciò indica che l'NMN può inibire l'autofagia indotta da OGD nelle cellule PC12.
In conclusione, si suggerisce che una certa dose di NMN possa resistere al danno da autofagia indotto dall'OGD nelle cellule PC12, esercitando così un effetto citoprotettivo, e che questo effetto protettivo possa essere correlato alla via mTOR. Il presente studio può fornire un determinato target di riferimento per l'NMN per prevenire il danno cellulare da autofagia indotto dall'OGD e accumulare alcuni dati di laboratorio per lo sviluppo del composto naturale NMN.